Une nouvelle génération de médicaments amaigrissants peut-elle enfin aider les patients à gagner au match perdant?


En 1992, un pharmacologue de l'Université de Rochester a nommé Michael Weintraub sur une combinaison de médicaments qui semblait produire une perte de poids jamais vue auparavant. À la semaine 34, ses sujets – 121 volontaires – ont perdu, en moyenne, 30 livres. De plus, ils ont évalué le régime fenfluramine-plus-phentermine non seulement plus utile que le placebo, mais aussi pas terriblement «gênant».

La petite étude a lancé l'engouement pour les pilules amaigrissantes connues sous le nom de «fen-phen». Les médecins ont commencé à prescrire le cocktail de médicaments hors AMM, ce qui signifie pour des utilisations autres que celles officiellement approuvées par les autorités de santé. En quelques années, six millions d'Américains en prenaient.

Mais quelque chose était, en fait, sérieusement «gênant» à propos de fen-phen, signalé en premier par un 1997

ce qui suggère qu'il a probablement causé de graves problèmes valvulaires chez 24 femmes sans antécédents connus de maladie cardiaque. À la fin de l'année, le médicament a été retiré du marché.

Trois ans plus tard, Meridia, un médicament de perte de poids le plus vendu au Canada, a été volontairement retiré par ses fabricants en raison d'un risque accru de crise cardiaque, d'accident vasculaire cérébral et de décès cardiovasculaire.

Aujourd'hui, cependant, l'industrie pharmaceutique remet sur le marché des médicaments anti-obésité. Plusieurs ont été approuvés au cours des dernières années, et beaucoup d'autres devraient venir.

La demande est certainement là. Le nombre de personnes vivant avec l'obésité a presque triplé entre 1975 et 2016. Et même si on ne sait pas exactement pourquoi – des facteurs génétiques? aliments ultra transformés? des bactéries dans l'intestin? consommation de sucre chez l'enfant? – ce qui est clair, c'est qu'une fois que le poids est pris, il est extrêmement difficile de perdre et encore plus difficile à garder.

Quoi que vous le regardiez, l'obésité nuit à la santé – fonctionnalité, santé mentale et santé métabolique

La chirurgie bariatrique est le traitement le plus efficace pour l'obésité, sans exception. Cependant, de nombreuses personnes ne se qualifient pas ou préfèrent éviter la chirurgie invasive, ce qui n'est pas sans risques. Même ceux qui optent pour la chirurgie peuvent faire face à des temps d'attente pouvant aller jusqu'à huit ans.

L'attrait des traitements médicamenteux de nouvelle génération pour l'obésité est évident. La question est de savoir si les erreurs du passé peuvent être surmontées.

Le Dr Sean Wharton, spécialiste en médecine interne à l'Université McMaster, fait partie des optimistes. "Cette fois-ci", dit-il, "nous en savons beaucoup plus sur la biologie et la physiopathologie de l'obésité."

Avant 2010, la théorie dominante était que le moyen de stimuler la perte de poids était d'amener les gens à brûler plus de calories. «Tout le monde pensait que si nous pouvions simplement obtenir un médicament qui augmentait le taux métabolique, cela fonctionnerait», explique Wharton.

Cependant, lorsque vous conduisez chimiquement le métabolisme, comme l'a fait le fen-phén de type amphétamine, vous commencez également à pousser de nombreux autres processus corporels, y compris la fréquence cardiaque. "Tout commence à bouger plus vite et cause beaucoup de problèmes."

Wharton, qui est également directeur de la Wharton Medical Clinic pour la gestion du poids et du diabète à Burlington, en Ontario, a participé aux réunions du conseil consultatif de plusieurs sociétés pharmaceutiques. Mais il n'est pas le seul à croire en l'avenir des traitements médicamenteux.

«Chaque industrie de la médication traverse ses 20 ou 30 ans de bêtises, où rien ne fonctionne et où les choses ne sont pas sûres», explique le Dr David Macklin, directeur médical du programme de gestion du poids à l'unité de l'IMC à risque élevé / grossesse spéciale de l'hôpital Mount Sinai de Toronto. .

«Nous sortons de l’autre côté maintenant», dit-il. "Nous avons des médicaments efficaces et sûrs qui apportent déjà des changements importants dans la capacité d'une personne à perdre du poids et à le garder."

Le plus ancien médicament sur le marché a été approuvé par Santé Canada en 1999. Appelé Xenical ou orlistat, il semble empêcher qu'environ un tiers des graisses alimentaires soient absorbées par les intestins. Au lieu de cela, la graisse est excrétée dans les fèces, ce qui contribue à ses effets secondaires plutôt désagréables, tels que les selles grasses et huileuses.

Contrave, autorisé l'an dernier, combine de faibles doses de naltrexone, un médicament contre les dépendances, utilisé pour traiter la dépendance à l'alcool et aux opioïdes, et l'antidépresseur, le bupropion. On pense que les médicaments agissent sur deux zones distinctes du cerveau, diminuant la faim et éventuellement les fringales.

Saxenda, un médicament injecté une fois par jour produit par le géant pharmaceutique danois Novo Nordisk, fonctionne également sur le cerveau. Mais cela fait également partie d'une nouvelle classe de médicaments qui génère «la plus grande excitation», selon une revue publiée l'année dernière dans The Lancet Diabetes & Endocrinology.

Saxenda, ou liraglutide, est un analogue du glucagon-like petide-1, un nom plutôt lourd pour un médicament également connu sous le nom d'agoniste des récepteurs GPL-1. La GPL-1 est une hormone naturellement sécrétée par l'organisme lors de l'ingestion de glucose ou de graisse. Développé à l'origine comme médicament contre le diabète, il ralentit la vidange gastrique et régule la production d'insuline. Mais lorsque le médicament a été initialement testé sur des personnes atteintes de diabète de type 2, beaucoup dans les essais cliniques ont également perdu du poids.

Le GLP-1 se lie aux récepteurs de l'hypothalamus, la partie du cerveau qui régule notre rythme cardiaque, clignote, respire – et la faim. L'hormone agit sur le cerveau, ainsi que l'estomac et le pancréas, pour augmenter les sensations de satiété. A a révélé que, lorsqu'il est associé à une thérapie comportementale intensive, le liraglutide affecte l'appétit et les préoccupations alimentaires.

Contrairement à l'orlistat, qui n'empêche que la nourriture d'être absorbée une fois que nous l'avons mangée, «le liraglutide agit pour empêcher les patients de même consommer ces calories en premier lieu», des médicaments pour perdre du poids publiés dans la revue Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets et thérapie.

Novo Nordisk développe actuellement une hormone similaire – le sémaglutide, autorisé pour le diabète sous le nom d'Ozempic – pour les personnes obèses. Il n’est injecté qu’une fois par semaine, mais semble être presque deux fois plus efficace que Saxenda.

Wharton a été, financé par Novo Nordisk et publié l'année dernière dans le Lancet, dans lequel près de 1000 personnes ont été assignées au hasard pour recevoir soit du sémaglutide, du Saxenda ou un placebo quotidiennement. Ceux du groupe sémaglutide ont perdu plus (jusqu'à 14% de leur poids corporel initial) que le groupe Saxenda (8%) après 52 semaines de suivi.

Les effets secondaires du sémaglutide comprenaient des nausées, de la constipation et de la diarrhée. Le GLP-1 n'est pas sûr pour les patients ayant des antécédents de pancréatite. Et pour des effets de sécurité complets, «vous avez besoin d'années sur un médicament», reconnaît Wharton.

"Mais à tout le moins", dit-il, "nous montrons que les gens restent sur le médicament pendant une plus longue période de temps, parce que c'est tolérable, et ça marche."

Les médicaments à eux seuls ne s'adresseront pas aux deux tiers des adultes canadiens vivant avec une surcharge pondérale ou de l'obésité. Tous les médicaments anti-obésité actuellement disponibles au Canada sont destinés à être utilisés en conjonction avec un régime et des exercices hypocaloriques. Le coût des médicaments peut également être prohibitif. Certains atteignent 4 000 $ ou plus par an; aucun n'est couvert par les régimes publics provinciaux d'assurance médicaments. Aux États-Unis, les lignes directrices recommandent des traitements pharmaceutiques uniquement pour les patients ayant un IMC de 30 ou plus, ou un IMC de 27 avec au moins une «comorbidité» liée au poids ou un problème de santé.

Mais les changements de style de vie seuls ont également un impact limité sur les taux d'obésité. Presque toutes les études ont montré que la perte de poids est généralement limitée à 3 à 10% du poids corporel initial avec des traitements comportementaux (certains, comme Wharton, disent même que c'est trop généreux, et qu'il est plus proche de 3 à 5%).

Même une perte de poids de cinq pour cent est considérée comme suffisante pour améliorer les problèmes de santé liés au poids comme le prédiabète et l'hypertension artérielle. Selon une pièce de 2018, cependant, la plupart des gens reprennent au moins une partie de ce poids après un an.

Ce n'est pas à cause d'un manque de volonté. Chaque jour, 10 millions de Canadiens suivent un régime. Mais peu importe le régime alimentaire, écrivent le Dr Daniel Bessesen, de l'Université du Colorado, et le Dr Luc Van Gaal, de l'Université d'Anvers, une fois le poids perdu, le corps diminue la quantité d'énergie dépensée au repos et subit des changements de sensibilité à l'insuline qui favorise le stockage des graisses. «Des études à long terme suggèrent que ces changements sont probablement permanents», ajoutent-ils.

Les médicaments anti-obésité ne fonctionnent pas pour tout le monde. Ceux qui en bénéficient doivent continuer à les prendre, écrivent Bessesen et Van Gaal, s'ils veulent garder leur poids. Toutes les études sur les médicaments anti-obésité ont montré que, lorsque le médicament est arrêté, «le poids augmente progressivement jusqu'au niveau observé avec les seuls changements de style de vie».

Jusqu'à présent, il n'y a pas de médicament Hail Mary contre l'obésité, rien ne change la donne, explique le Dr Eric Ravussin, rédacteur en chef de la revue Obesity et directeur exécutif adjoint pour les sciences cliniques au Pennington Biomedical Research Center de la Louisiana State University à Baton Rouge. Nous ne comprenons toujours pas complètement les mécanismes sous-jacents qui rendent si difficile de garder le poids perdu, dit-il. Lorsque la leptine, l'hormone coupe-faim a été découverte il y a 25 ans, les scientifiques espéraient qu'ils avaient trouvé le remède insaisissable contre l'obésité – jusqu'à ce qu'ils découvrent que de nombreuses personnes obèses sont résistantes à la leptine, et non déficientes.

Pourtant, Ravussin voit le traitement médical comme un moyen de renforcer les chances. Il est particulièrement impressionné par les médicaments qui agissent sur le GLP-1 et d’autres peptides en cours de développement.

«Quelle que soit la situation, l'obésité nuit à la santé – fonctionnalité, santé mentale et santé métabolique», dit-il. Oui, l'histoire des traitements médicaux, les premières tentatives de pilules anti-obésité «ont été un peu un accident de train», dit-il.

Mais «les médicaments seront importants pour la gestion de l'obésité et, je pense, surtout pour le maintien de la perte de poids».

«Avec l'acceptation actuelle des injectables (peptides), nous aurons plus de succès et probablement moins d'effets secondaires.»


Abonnez-vous à notre podcast d'actualités 10/3 sur ou